Nature:粘连蛋白获释因子Wapl促进V基因重排的机制

细胞内核内的一些生物学过程，比如V(D)J缩合，通常是由等位遗传三维构象所依赖性，还包括等位遗传区室（compartments）、拓扑相关结构设计域（topologically associated domains， 全名TADs）和线粒体内侧（chromatin loop）等。TADs是由线粒体内侧除去（chromatin-loop extrusion）所形成的，而这一过程举例来说圆内侧轮廓的粘连复合物核糖体（cohesion complex）。与之相对应以的是，粘连复合物囚禁特异性Wapl可以限制线粒体内侧的延伸（loop extension），从而起到不胜向依赖性的起着。

一系列病原体的导致，构成了体液免疫外敌外来病原体的主要成分，而病原体的动植物，是由V(D)J缩合所借助的，这一过程，举例来说Pax5所内源性的2.8Mb总长IgA重链（immunoglobulin hey chain，全名lgh）碱基的伸总长。然而在在此之前体B细胞内（pre-B cells）中所，Pax5是如何依赖性lgh伸总长的，仍旧相符。

近日，来自波兰Vienna Biocenter的Meinrad Busslinger研究组在Nature上发表文中Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion的篇名，阐明Pax5通过消除Wapl，从而借助对lgh的依赖性。

因为线粒体内侧除去举例来说硬连复合物核糖体，所以，笔记首先研究在在此之前体B细胞内中所，粘连复合物核糖体各组分的理解前提转变。笔记见到，在RNA高度上，相较于其他多样的免疫细胞内，在此之前体B细胞内和原B细胞内（pro-B cell）的的Wapl高度降至了四倍。氨基酸高度也有相近的见到。这些结果暗示，硬连复合物囚禁特异性Wapl的降至，很或许减低硬连复合物离线粒体上的存留时间段。

有报道指出，Pax5可以依赖性lgh碱基伸总长，笔记接下来探讨，Pax5前提可以不良影响Wapl在在此之前体B细胞内中所的理解。笔记通过Pax5遗传有缺陷豚鼠见到，缺失了Pax5的在此之前体B细胞内，Wapl的mRNA高度减低了4~6倍。另外，在此之前体B细胞内中所，Wapl上不存在2个Pax5融合碱基P1和P2，而在成熟的B细胞内中所，融合碱基减缓至1个（存留P2）。这些结果明确指出，在在此之前体B细胞内中所，Pax5可以消除Wapl高度。

在P1敲除豚鼠中所，增生中所的B细胞内退化基本上相隔在在此之前体B细胞内阶段，这明确指出，B细胞内退化是受Wapl上Pax5融合碱基P1所依赖性的。另外，通过VDJ测序，笔记见到，P1敲除的豚鼠，在此之前体B细胞内中所VDJH的缩合比例显着减缓。而在Pax5敲除豚鼠中所，也比如说见到相近的物理现象，并且，Pax5豚鼠lgh碱基很难开展伸总长。这些结果明确指出，Wapl上的Pax5融合碱基P1可以游离lgh线粒体内侧除去。

终于，笔记非议Pax5对Wapl的消除，前提会不良影响在此之前体B细胞内整个等位遗传的结构设计。笔记见到，只有在B细胞内退化的晚期阶段，Pax5可以不良影响硬连复合物离线粒体上的于大时间段。并且，与正常的在此之前体B细胞内相比，Pax5敲除豚鼠的在此之前生殖细胞内和P1，P2敲除的在此之前B细胞内，其TADs中所线粒体内侧的形成高度显着减缓；与此相对的是，大片段的线粒体伸总长，从而形成等位遗传间隔的高度，却大幅上升时。这些结果明确指出，在原B细胞内中所，Pax5的融合碱基P1所游离的Wapl高度减缓，显着不良影响了整个细胞内的等位遗传结构设计。

综上所述，笔记见到，在在此之前体B细胞内和原B细胞内中所，Pax5可以消除硬连复合物囚禁特异性Wapl的理解，从而延总长硬连复合物离线粒体上的于大时间段，进而有助于线粒体内侧除去高度的上升时。这一过程是通过Wapl上的Pax5融合碱基P1借助的。而且，Wapl理解高度的减缓，可以惹来等位遗传结构设计的整体转变，这也是在此之前体B细胞内中所牵涉到高层次的V遗传缩合的或许原因之一。

值得一提的是，就在这篇Nature开始运行后的次日，亦同印本bioRxiv上离线发布了来自普林斯顿大学Frederich Alt麻省理工学院文中“Loop Extrusion Mediates Physiological Locus Contraction for V(D)J Recombination”的相近工作，比如说证明了Wapl通过不良影响线粒体内侧除去不良影响遗传缩合的重要起着。

相近出处：

Louisa Hill 1, Anja Ebert 1, Markus Jaritz 1, et al.Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion.Nature. 2020 Jul 1. doi: 10.1038/s41586-020-2454-y.