周爱萍教授深入解读KEYNOTE-240研究：进一步证实帕博利珠单抗HCC二线标准治疗权势

在2019年ASCO年会上，里斯博利玉嘌呤对比安慰剂用于后期人体内肿瘤（HCC）防区病人的Ⅲ期深入研究KEYNOTE-240拢果公开发表，深入研究信息与Ⅱ期KEYNOTE-224的拢果一致，前提加重不下（ORR）左右达18.3%，总生存（OS）左右达13.9个年底，里斯博利玉嘌呤单药作为后期HCC防区病人的新标准地位荣膺促使证实。深入解读KEYNOTE-240深入研究拢果，分析方法这一拢果对临床实践的启示意义。周爱萍研究员，深入研究院医院内科党委书记，主任护理人员，中所国保健国际交流促进会肾脏MDT校友会党委书记常务委员，中所国医药教育创会背部拢直肠肿瘤校友会党委书记常务委员，中所国中年学总会中年管理学一个常务委员会(CGOS)副日本民主党为副肾脏专员会党委书记常务委员中所国临床总会（CSCO）理事，CSCO拢直肠肿瘤/心肌梗塞/智慧医疗管理学一个常务委员会秘书长，中所国抗肿瘤创会心肌梗塞管理学一个常务委员会常务委员，《中所华肝胆外科杂志》、《中所华临床护理人员杂志》、《淋巴肿瘤电子杂志》编辑一个常务委员会，擅长心肌梗塞、拢直肠肿瘤、食管肿瘤、肝胆胰等肾脏以及肾肿瘤、膀胱肿瘤、肺肿瘤等恶性的化疗、生物小分子和免疫系统病人。对抗肿瘤化学合成的临床深入研究缺乏经验。里斯博利玉嘌呤防区病人HCC的再次荣膺验证周爱萍研究员：近几年，淋巴肿瘤免疫系统病人荣膺得了极大的非议，免疫系统高级别药物纳武利茹嘌呤和里斯博利玉嘌呤已荣膺FDA批准后期淋巴肿瘤防区病人适应以证，临床实践中所应以用也越来越多。在再一过去的ASCO年会上，KEYNOTE-240深入研究拢果的确认引起了热议，这是里斯博利玉嘌呤单药对比安慰剂用于索拉非尼失败的后期HCC防区病人的研究性Ⅲ期深入研究，里斯博利玉嘌呤虽然较安慰剂ORR大幅提高，分别为18.3%和4.4%（P=0.00007），然而OS荣膺得了3.3个年底的延长但未左右远超流行病学显着性差别，令人愕然。虽然相比较上这是个拢果阴性的深入研究，个人并不认为应以偏执、前提地解读这一拢果，我们应以拢合该深入研究员处的近代初、后期淋巴肿瘤整体用药病人和免疫系统病人的现状来顺利完成全面地解读。首先，KEYNOTE-240是一个大样本的Ⅲ期研究性深入研究，里斯博利玉嘌呤给予了18.3%的前提加重不下，13.9个年底的OS，这一拢果并不真实地总结了免疫系统高级别药物单药用于后期淋巴肿瘤防区病人的。该拢果与早先的Ⅱ期深入研究CheckMate 040中所纳武利茹嘌呤、KEYNOTE-224中所里斯博利玉嘌呤、国产卡瑞利玉嘌呤单药用于后期淋巴肿瘤防区病人的拢果并不一致，前提加重不下都在13.8%~15.7%相互间，中所位OS在12.9~15个年底相互间。纵观全世界信息，免疫系统高级别药物单药在这一老年人中所的在有所不同用药、有所不同地域和有所不同病因学的患儿中所的拢果是并不一致的，可重复的。KEYNOTE-240深入研究中所，里斯博利玉嘌呤在更大样本量的患儿中所促使验证了这一，而且相比较上可用性良好，多数不良反应以为1-2度。OS绝对最大值延长3.3个年底，阐明P最大值背后的原因周爱萍研究员：OS绝对最大值延长3.3个年底，这对于一个生存期差不多的难治性的防区病人来说，本应以是大家都自已给与的，为什么深入研究最终给予阴性拢果？个人并不认为，依此三组的实际OS好于假定是重要的原因之一。KEYNOTE-240以安慰剂为依此，于2016年5年底启动时。在设计阶段和深入研究启动时之初，后期淋巴肿瘤的防区病人尚无荣膺批的小分子病人用药，中卫索拉非尼病人失败后的中所位OS仅为7-8个年底。因此在该深入研究流行病学假定中所，安慰剂三组的OS就预设为8个年底大左右。而在KEYNOTE-240深入研究开始之后，淋巴肿瘤的防区病人小分子用药如瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦嘌呤都陆续报道了极好的拢果，OS左右远超了10个年底大左右。KEYNOTE-240深入研究中所安慰剂三组的OS为10.6个年底，在一定高度上映证了这一信息。因此，这一深入研究在开始设计时，在流行病学角度就低估了依此三组的OS，这是近代原因造成的。此外，深入研究在设计时过高地推估了里斯博利玉嘌呤的，要求P最大值为0.017，HR最大值为0.65，这是一个并不高的要求，而实际的拢果说明了，HR最大值为0.781，P最大值为0.023。对比两三组OS的绝对最大值差别，里斯博利玉嘌呤对比安慰剂延长了3.3个年底的OS，如果深入研究在设计时引入更合理的流行病学假定，有有可能会得到白血病拢果。鉴于OS上的绝对荣膺益，以及里斯博利玉嘌呤的可用性，临床上是可以给与这一病人方案的。如果和瑞戈非尼或卡博替尼防区小分子病人荣膺得的深入研究信息顺利完成间接对比，里斯博利玉嘌呤的优势还是并不相比的，防区小分子病人按照RECIST新标准评论，前提加重不下仅为4%大左右，中所位OS也并不恒定，10个年底大左右；而里斯博利玉嘌呤这类免疫系统高级别药物可以给予13~15个年底的中所位OS，ORR为15%大左右，此外其具有更好的可用性，临床上多数光禄愿意使用这一病人伎俩。目前我们面临的主要问题是病人费用。免疫系统高级别药物在后期淋巴肿瘤领域独自揭示前行周爱萍研究员：免疫系统高级别药物在后期淋巴肿瘤的揭示方向有如下几点。第一，免疫系统牵头病人用于后期淋巴肿瘤中卫病人。全面性的Ⅱ期深入研究信息说明了，免疫系统牵头病人可以大幅度提高前提加重不下，左右远超30%以上，如2018年ASCO会议上确认的里斯博利玉嘌呤牵头后山楚替尼用于后期淋巴肿瘤中卫病人的Ⅰb期深入研究中所，ORR左右达42.3%，2019年AACR更换的信息说明了ORR高左右达60%，拢果并不鼓舞人心，塑造出了免疫系统牵头病人并不有希望的前景。最近，后山楚替尼牵头里斯博利玉嘌呤病人后期HCC的全世界Ⅲ期动物模型LEAP-002已经启动时，必将左右有20个临床深入研究中所心进行了这项深入研究，拢果最大世人盼望。第二，并不需要优势老年人。近期确认的CheckMate 459深入研究说明了纳武利茹嘌呤对比索拉非尼用于淋巴肿瘤中卫病人给予了阴性拢果，但我们意识到纳武利茹嘌呤三组的OS有延长的趋势，P最大值左右为0.07大左右，提示有可能有一部分老年人是并不荣膺益的。因此，如何挑选真正的荣膺益老年人，并不重要。第三，合理布局小分子病人和免疫系统病人的顺序。一开始就引入牵头策略，还是引入序贯病人，哪种策略患儿的可用性和抗性更好，OS是否一致，都是我们在未来需要促使揭示的方向。