Cell:揭示人类胚胎少突胶质细胞内发育与大脑皮层白质扩张的细胞内和分子机制

2022-01-03 02:42:28 来源:
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在进化过程中所,进化神经与眼睛百分比较之啮齿类或非人哺乳类微小增大,为智力的降低和意识的显现显现出给予中枢神经系统先决条件。就变化最为显着的神经脑而言,除了外周在水平方向上的急剧扩增并转变成特定支架形式的沟回构造之外,人脑皮质区域的体积已是大大增加,与之相伴随的是皮质伤害也成为脑胚胎异常性病因中所相似的症管状,严重时甚至导致脑瘫。少突增生巨噬细胞作为皮质中所金属量次于的巨噬细胞,转变成袋长子中枢神经系统细胞中枢神经系统节的胶质,有利于中枢神经系统接收机的跳跃式传导。对于少突增生巨噬细胞胚胎的系统的分析不仅能帮助我们更快的了解进化神经脑胚胎,也为皮质伤害就其病因的发病机理分析和治疗分析方法探究给予依据。然而由于人脑组织样品的难得和操纵技术手段的有限,在此之当年对于少突增生巨噬细胞胚胎的系统的分析主要是借助现生动物为数学分析方法。考虑到进化神经和鼠类神经构造的巨大相似之处,分析进化少突增生巨噬细胞胚胎前提不具备特殊政治性来得尤为重要。

2020年7月底16日,加州大学旧金山分校Arnold Kriegstein实验者室(黄薇耶鲁大学为共同第一编者和共同通讯编者)在Cell杂志上因特网发表了并作Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cell的分析论文。这项文书工作围绕进化胚胎胚胎过程中所少突增生当年体巨噬细胞(OPC)的可知系来源、裂解能力和散布方式则展开分析,从而探究进化神经脑皮质扩张(white matter expansion)的巨噬细胞和分长子可的系统。

哺乳类在脑胚胎中所新显现显现出了现生动物所不会的生发中所心outer subventricular zone (oSVZ)。Kriegstein实验者室于十年当年在oSVZ中所断定了一种强而有力的放射管状增生巨噬细胞outer radial glia (oRG)对于中枢神经系统愈演愈烈 (neurogenesis) 和脑外周(gray matter)的扩张至关重要,并于五年当年鉴定显现出oRG的标志遗传物质。但oRG前提积极参与增生愈演愈烈,值得注意是oRG能否瓦解分解成少突增生巨噬细胞,学术界仍然以来缺乏充份的分析证据。原因在于在哺乳类中所难于记号和特定巨噬细胞类型,而oRG在不具备转遗传物质品系的现生动物中所又更加稀有。在这项文书工作中所,分析者首先借助单巨噬细胞PCR和终端有系统,鉴定显现出一条从oRG 到OPC的巨噬凋亡可知系,并且断定了一类新的中所间当年体巨噬细胞(重新命名为Pre-OPC) 特异性了从oRG到OPC的瓦解。然后分析者对胚胎脑片展开组织学染色,仅仅找出oSVZ区域中所大量假定的oRG、Pre-OPC和OPC以及介于两两巨噬细胞培养两者之间的过渡中所间态巨噬细胞。接下来分析者通过特异性富集的分析方法从新鲜的临床组织样品中所直接裂解各类巨噬细胞培养,并展开体外瓦解和药剂处理,从而确定oRG很难瓦解显现显现出Pre-OPC,后者进一步瓦解显现显现出OPC。之后,分析者对特异性裂解的巨噬细胞培养展开病原记号、巨噬细胞移植、脑片培养和静态显微激光,观测了三种不同类型巨噬细胞培养瓦解和移入的静态暴力行为,并展开两两对比。上述一系列实验者相比较现生特有的oRG也能背书增生愈演愈烈,从而为进化少突增生巨噬细胞的分解成给予啮齿类不不具备的额外巨噬细胞培养来源。另外与中枢神经系统愈演愈烈比起其所,少突增生巨噬细胞胚胎过程中所也假定中所间当年体巨噬细胞,有别于之当年媒体的积极参与中枢神经系统愈演愈烈的TBR2白血病的IPC,这类新定义的Pre-OPC为EGFR+SOX2+OLIG2+,产自于oSVZ中所,并且不具备特殊的跳跃式瓦解静态暴力行为(Mitotic Somal Translocation)。在宽阔oSVZ区域中所广为假定的oRG和Pre-OPC这两种巨噬细胞培养为OPC的大量显现显现出给予更好的巨噬细胞来源。

借助静态显微激光和BrdU类似物年中所记号这两种不同的实验者分析方法,分析者都断定在一个比起长的时间窗内(GW20-24)早已借助于巨噬细胞命运决定的OPC仍很难马不停蹄的年中所瓦解,从而大大扩增了巨噬细胞培养纳,为进一步瓦解产分解成熟的少突增生巨噬细胞和胶质给予广为的当年体巨噬细胞来源。这与以当年媒体的小鼠中所分析结果大不相同,后者在比起其所的胚胎初期(P0-3)的OPC呈现静息管状态或经历一轮巨噬凋亡后短时间未成瓦解转变成少突增生巨噬细胞。

以往的媒体标示显现出在中枢神经系统愈演愈烈中所巨噬细胞培养瓦解显现显现出的长子巨噬细胞常常相依相伴。经典的事例是放射管状管状增生(radial glia, RG)不对称瓦解显现显现出的中枢神经系统细胞将沿着其姊妹RG攀爬,而RG通过年中所反转瓦解陆续显现显现出的长子代中枢神经系统细胞将在脑周围排列成巨噬细胞复制。在对于OPC的静态显微激光判读中所,分析者断定一个更加有趣的现像:OPC瓦解显现显现出的两个长子代巨噬细胞两者之间抗拒抗拒, 向反之亦然方向短时间移入。这与其它类型的瓦解巨噬细胞(仅限于RG和IPC在内)微小不同,可能并能新生OPC在脑中所的快速散布以降低局部浓度和借助于均匀产自。为了分析OPC长子巨噬细胞相互抗拒的分长子可的系统,编者通过单巨噬细胞PCR对比了OPC同RG和IPC的遗传物质表达可知相似之处,找出一种OPC特异的原钙毛细亚基家族核心成员PCDH15。无论是在RNA水平上借助RNA抑制还是在亚基水平上借助特异性球亚基阻断从而破坏PCDH15的功能,都很难必需抑止OPC长子巨噬细胞两者之间的抗拒现像。进一步的静态显微激光判读或者瓦解标志亚基KI67染色的结果均标示显现出,阻断OPC长子巨噬细胞的抗拒暴力行为将微小抑止长子代OPC的旋即瓦解。这就是说PCDH15特异性的长子巨噬细胞相互抗拒抑制作用有利于了OPC的必需散布和快速瓦解。

综合上述分析结果,进化胚胎胚胎初期中所少突增生当年体巨噬细胞的这三大政治性(额外来源,持续瓦解,快速散布)将有所降低少突增生巨噬细胞的分解成数量,从而有利于神经脑的皮质扩张。在文章前面的讨论部分,编者还罗列了借助单巨噬细胞PCR断定的除PCDH15大多其它表达于OPC的特异性遗传物质,未来对于这些遗传物质功能的分析将加深人们对于增生愈演愈烈的认识。另外,编者还提到过去对于神经脑胚胎异常性病因的分析常常集中于所在中枢神经系统愈演愈烈上,增生胚胎异常常常被当作是继发性伤害;而本文的单巨噬细胞PCR相比较很多临床上媒体的致病遗传物质不仅表达于中枢神经系统细胞,而且在增生巨噬细胞如OPC中所也有极低的转录水平,这查看着增生巨噬细胞在病因愈演愈烈中所的原发性抑制作用以及遗传性中枢神经系统胚胎病因的巨噬细胞核酸。

零碎显现出处:

Wei Huang 1, Aparna Bhaduri 2, Dmitry Velmeshev 2, et al.Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cells.Cell. 2020 Jul 9;S0092-8674(20)30759-5. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.027.

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